Alors que la tempête s'abat sur un navire espagnol chargé d'esclaves, l'Amistad, les prisonniers parviennent à se défaire de leurs chaînes et à se rendre maître du navire, passant par les armes leurs bourreaux. Seuls sont gardés en vie Ruiz (Geno Silva) et Montes (John Ortiz), chargés par Cinque, chef des esclaves, de les ramener vers leur Afrique natale. Profitant de leur ignorance, les deux sujets de l'infante Isabelle (Anna Paquin) mettent le cap sur l'Amérique ....