Ronald Francis Perlman de son vrai nom naît à Manhattan, New York, d'une mère employée de mairie et d'un père réparateur télé. Parallèlement à un cursus scolaire des plus classiques, il découvre la scène grâce à l'atelier théâtre de la George Washington High School de New York. A défaut d'avoir un physique de jeune premier, mais fort de son mètre quatre-vingt-huit et d'une voix de stentor, il se lance à corps perdu dans ce qui devient rapidement une véritable passion. Il suit alors les courts d'art dramatique du Lehman College puis de l'université du Minnesota d'où il ressort diplômé d'un Master en art du théâtre. Rejoignant la New York's Classic Stage Company, une compagnie spécialisée dans les pièces élisabéthaines et de la restauration, Perlman écume alors les scènes new-yorkaises.
En 1981, un tout jeune réalisateur nommé Jean-Jacques Annaud le contacte pour tenir le rôle de Amoukar, l'homme de Néanderthal dans l'Odyssée préhistorique, La guerre du feu.
Son rôle d'Hellboy en 2003 puis en 2008.