Dans les années 1960, Earl, Rocco et Carlito Brigante tentent de contrôler leur empire criminel depuis une prison de New York. A leur sortie, ils vont tenter de prendre le contrôle du trafic de drogue à Harlem. Mais la concurrence est rude entre la famille italienne Bottolota et les gangsters afro-américains menés par Hollywood Nicky.