Né à Bogota en Colombie, John Leguizamo est élevé à New York et fait ses classes chez Lee Strasberg. Il apprend à jouer devant une caméra à l'occasion d'un épisode de "Deux flics à Miami", puis au cinéma, sous la tutelle de Brian De Palma dans Outrages, en 1989. S'il poursuit sa carrière sur grand écran avec des rôles secondaires "voire tertiaires" c'est surtout au théâtre qu'il brille. En tant qu'acteur bien sûr, mais surtout en tant qu'auteur. Car lorsqu'en 1991 il écrit et monte "Mambo Mouth", il ne s'attend sûrement pas à devenir le chouchou des critiques.