Née à Catskill Mountains, dans l'Etat de New York, Jennifer Connelly grandit entre Brooklyn Heights, Woodstock et Manhattan. A 10 ans, elle s'inscrit à un casting de mannequins et commence à poser dans des magazines, puis à apparaître dans des publicités télévisées. Un directeur de casting la remarque alors et la présente à Sergio Leone, alors à la recherche d'une jeune fille pour Il était une fois en Amérique. Elle fait sa première apparition d'actrice dans une série TV "Tales of the Unexpected", puis tourne pour Leone, qui l'a finalement retenue dans le rôle de la toute jeune fille dont Robert De Niro tombe amoureux et qui deviendra star à Hollywood. L'année suivante, Jennifer tient la vedette du film d'horreur Phenomena de Dario Argento.