Natif de l'Émilie-Romagne, Franco Nero fut élevé à Bedonia et à Milan. Il étudia brièvement à la Faculté d'Économie et de commerce, avant d'abandonner ses études pour intégrer le Piccolo Teatro de Giorgio Strehler à Milan. Franco Nero s'est principalement illustré dans les westerns spaghettis avec pour principal rôle celui de Django dans le film du même nom. Il a également incarné le personnage de Kéoma, indien métis libre et rebelle, dans le film éponyme réalisé par Enzo G. Castellari en 1976.