Né à Londres, Paul Bettany fait ses études au Drama Centre de Londres et interprète pour ses débuts dans le West End le classique de J.B. Priestley "An Inspector Calls" sous la direction de Stephen Daldry (le réalisateur de Billy Elliot et de The hours). Il passe ensuite une saison au sein de la Royal Shakespeare Company, où il joue "Richard III", "Roméo et Juliette" et "Jules César" avant de décrocher son premier rôle à l'écran dans Bent, drame où Clive Owen incarne un prisonnier dans le camp de Dachau qui tente de cacher son homosexualité mais tombe amoureux d'un autre prisonnier. Suivront d'autres prestations scéniques, parmi lesquelles "Love and Understanding" (au Bush Theatre de Londres, puis au Longwharf Theatre dans le Connecticut), "One More Wasted Year", "Stranger's House", entrecoupées d'apparitions au petit écran dans "Killer Net", "Coming Home" (en vedette aux côtés de Peter O'Toole), etc. Vu aux côtés de Catherine McCormack, Rachel Weisz et Anna Friel dans le drame Trois Anglaises en campagne de David Leland, Paul Bettany sera aussi de l'aventure Gangster N°1 de Paul McGuigan, racontant la grandeur et la décadence d'un gangster anglais interprété par Malcolm McDowell et Bettany quand il était jeune. Il remporte avec ce rôle le London Film Critics Award du Meilleur jeune espoir et une citation au British Independant Film Award.