Née à Sarasota, en Floride, Carla Gugino vit une adolescence nomade en compagnie de sa mère, déménageant de nombreuses fois en Californie. Après de brillantes études, elle est repérée à San Diego par un agence de mannequins réputée : à 15 ans, elle débarque à New York où elle fait la couverture de multiples magazines, et effectue la navette entre la Grande Pomme et Los Angeles, où elle suit des cours de comédie. Ce qui lui vaut quelques prestations télévisées, dans des séries comme "Alf", "Falcon Crest" ou encore "Spin City" avec Michael J. Fox. Elle apparaît pour la première fois au cinéma en 1989 dans Les scouts de Beverly Hills, une satire de la société de consommation. Elle s'illustre ensuite dans des second rôles, davantage dans les productions indépendantes