Inspiration :

L'idée d'aborder le thème de la fusion est rattachée à l'histoire personnelle de Valérie Donzelli. En effet, le petit frère de la réalisatrice est né exactement le même jour qu'elle, à deux années d'écart. Leurs anniversaires se fêtaient donc ensemble : "Je ne sais pas si c'est dû à ça mais je suis très fusionnelle dans la vie, l'autre est presque une extension de moi-même", se confie la cinéaste.

Scénario :

C'est lors de la post-production de son précédent long métrage, La Guerre est déclarée, que Valérie Donzelli a écrit le scénario de Main dans la main.

Casting :

L'identité des personnages principaux, campés par Valérie Lemercier et par Jérémie Elkaïm, était déjà déterminée lorsque le projet a commencé à se mettre en place. Pour Valérie Donzelli : "Valérie Lemercier est une grande actrice, toujours au service du film, elle a une capacité de travail phénoménale. Elle est partante sur tout, tout l'amuse, elle a une vraie énergie communicative."