Il a des origines italiennes, françaises  et portugaises.

Avant de faire ses premiers pas à la télévision, c'est vers le mannequinat qu'il s'est tourné. Il intègre l'Université de New York et y étudie le cinéma. Il sort diplômé de la Tisch School of the Arts et apparaît dans des films d'étudiants, avant de se faire remarquer dans le rôle de Miguel Lopez-Fitzgerald dans le feuilleton Passions, diffusé sur la NBC de 1999 à 2004. C'est d'ailleurs son agence qui l'a envoyé au casting de la série. Il apparaît ensuite dans deux épisodes de Smallville en fin 2003, début 2004. En 2004, Jesse Metcalfe obtient le rôle de John Rowland dans Desperate Housewives. Il y incarne un jeune lycéen de 17 ans qui vient régulièrement s'occuper du jardin des Solis. Mais il ne s'intéresse pas seulement aux haies et à la pelouse puisqu'il a plusieurs ébats sexuels avec Gabrielle Solis, jouée par l'actrice Eva Longoria Parker.