Né à Charleston, en Caroline du Sud, Will Patton est diplômé de la North Carolina School of the Arts. Il étudie ensuite avec Lee Strasberg à l'Actor's Studio puis avec Joseph Chaikin à l'Open Theatre à New York. Il réalise ses débuts au théâtre (où il a joué, jusqu'à aujourd'hui, dans une quarantaine de pièces) avec "Fool for Love", de Sam Shepard (qui lui valut un Obie Award), une production du Public Theatre "What Did He See ?" (idem), "Dark Ride and Limbo Tales" de Len Jenkins, "Goose and Tom Tom", de David Rabe, "A Lie of the Mind", de Sam Shepard, etc. Il a également participé pendant trois ans au Winter Project de Joseph Chaikin, dans le cadre duquel il créa notamment "Rearrangements" et "Tourists and Refugees #2" (qui lui a - encore ! - valu un Obie Award, décerné en fait à l'ensemble de la distribution). Après avoir participé à une série TV en 1975 ("Ryan's Hope") et au téléfilm "Kent State" en 1981, il débute au cinéma dans Le mystère Silkwood, de Mike Nichols.
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