Native de New York, Mercedes Ruehl passe sa jeunesse dans le Maryland. Après ses études, elle entame sa formation d'actrice à New York auprès d'Uta Hagen et Tad Danielewski, et poursuit son apprentissage dans des troupes de province. Elle remporte son premier succès au Denver Center dans le rôle-titre de Médée, et s'illustre avec succès dans le répertoire classique avant de regagner New York. Mercedes Ruehl a reçu l'Obie pour la pièce "The Marriage of Bette and Boo", de Christopher Durang, et le Clarence Derwent Award pour la comédie satirique de Jerry Steiner "Other People's Money".