Heather Matarazzo débute comme comédienne à 11 ans, dans la série "The Adventures of Pete and Pete", pour la chaîne câblée pour enfants Nickelodeon, puis fait ses débuts sur scène dans la pièce "The Miracle Worker", au Geva Theater de Rochester, dans l'Etat de New York. C'est le court métrage A Children's Story, qu'elle tourne au sein de la NYU