Melissa George est née à Perth, en Australie. Elle débute comme modèle dans son pays, où elle décroche le titre de Miss Ado de l'Année. De 17 à 20 ans, elle tient le rôle vedette d'Angel Brooks dans la série "Home and Away", qui lui vaut par deux fois la récompense suprême de la télévision australienne, le Golden Logie Award. Elle tourne aussi dans la série "Roar, la légende de Conor". Elle fait ses débuts au cinéma en 1998 dans le film Dark City, la cité des ténèbres d'Alex Proyas. Suivent notamment des rôles dans L'Anglais de Steven Soderbergh, Sugar & Spice de Francine McDougall, Mulholland Drive de David Lynch, où elle interprète Camilla, New Port South de Kyle Cooper, et la comédie romantique de Peyton Reed, Bye Bye Love, avec Renée Zellweger.