Lionel Barrymore, né Lionel Herbert Blythe dans une célèbre famille d'acteurs de théâtre, il était le premier grand acteur de la dynastie à faire aussi carrière dans le cinéma. Songeant d'abord à se destiner à la peinture, il part à Paris où il étudie l'art. De retour aux États-Unis en 1908, il débute au cinéma en même temps que D.W. Griffith qui l'a engagé dès 1909 dans sa American Mutoscope and Biograph Company. Il est à l'affiche entre autres films de The Musketeers of Pig Alley (1912) et Judith of Bethulia (1914) . À cette époque, il a déjà réalisé plusieurs films (His Secret, Where is the Baby ?, No place for Father).

À partir de 1926, il signe un contrat avec la Metro-Goldwyn-Mayer avec laquelle il travaille jusqu'à la fin de sa carrière. On le voit régulièrement jouer aux côtés de Pearl White et de Greta Garbo. Il tourne notamment dans Faiblesse humaine de Raoul Walsh (1928). Avec l'avènement du cinéma parlant, Barrymore revient à la mise en scène avec Madame X (1929) et His Glorious Night (1929) pour lequel il compose la musique. La même année, il réalise encore The Unholy Night, puis The Rogue Song en 1930. En tant qu'acteur, la transition du muet au parlant s'opère très naturellement pour lui grâce à une diction remarquable qu'il a acquise sur les planches. Il obtient l'Oscar du meilleur acteur en 1931 pour sa composition du père de Norma Shearer, brillant avocat dont la carrière est compromise par l'alcool dans A Free Soul de Clarence Brown. Au cours des années 1930, il joue dans divers films d'intérêts inégaux. Il est Raspoutine en 1932 dans Raspoutine and the Empress de Richard Boleslawski, dont il partage l'affiche avec sa sœur Ethel Barrymore et son frère John Barrymore. Son visage d'une grande expressivité, son regard perçant et son excellente diction conviennent parfaitement aux inquiétants personnages qu'il incarne dans les films La Marque du Vampire (1935) et Les Poupées du diable (The Devil-Doll) (1936) de Tod Browning.