Jena Malone est née dans la cité de Sparks, Nevada (près du lac Tahoe). Enfant de la campagne, elle est initiée au théâtre par sa mère, qui fait l'actrice occasionnelle dans la troupe du coin. Après ses études secondaires, Jena essaie d'entamer une carrière d'actrice à Las Vegas, mais au bout de six mois infructueux, elle accepte de suivre les conseils de sa mère et part pour Los Angeles. Jena se contente alors, dans un premier temps, à tourner dans diverses pubs et clips vidéo, jusqu'à ce qu'elle se fasse remarquer sur casting et se retrouve engagée sur le premier film de Anjelica Huston, Bastard Out of Carolina, dans un rôle difficile, celui d'une adolescente, dont la mère est jouée par Jennifer Jason Leigh, victime d'un inceste. Elle enchaîne ensuite sur des seconds rôles dans diverses grosses productions (elle est Jodie Foster jeune dans Contact, la fille de Kelly Preston dans Pour l'amour du jeu et celle de Susan Sarandon mourante dans Ma meilleure ennemie), puis part travailler à New York à la Professional Children's School pendant quelque temps.
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