Né à Boston, dans le Massachussetts, Damon Santostefano débute sa carrière comme auteur-interprète comique. A sa sortie de la Tisch School of the Arts, il monte une société de production sous l'égide de laquelle il développe, écrit et réalise divers projets cinématographiques et télévisuels pour les chaînes câblées HBO, Showtime et PBS. Lauréat du CableACE 1996 pour la réalisation de "The Adventures of Pete and Pete" (diffusé sur Nickelodeon), Santostefano a également collaboré à la série "The High Life", et mis en scène plusieurs spectacles off-Broadway, parmi lesquels "Caught" (1989) et l'opéra de Stockhausen "Leben", à la Brooklyn Academy of Music en 1991.