Rhea Perlman est née à Brooklyn. Elle est diplômée du Hunter College en art dramatique. Devenue célèbre grâce à la télévision et à son rôle de barmaid dans la série "Cheers", on l'a aussi beaucoup vue dans la série "Taxi", où elle incarne la petite amie du personnage interprété par Danny DeVito, par ailleurs son mari à la ville. Elle a joué dans un nombre incalculable de téléfilms, parmi lesquels "A Place to Be", "Spoils of War", "Intimate Stranger", "Drop-Out Father" ou "The Ratings Game".
Elle est l'épouse de l'acteur Danny_De_Vito .