Katherine Heigl est née à Washington et évolue dans un environnement familial positif, avec ses deux grands frères
En 1994, elle joue dans le remake du film français « Mon père, ce héro » avec Gérard Depardieu. Puis, elle tournera quelques films avec Steven Seagal. En 1998, elle aura un rôle dans « La fiancée de Chucky ».
Elle a connu la notoriété en interprétant, de 2005 à 2010, le rôle d'Izzie Stevens dans la série télévisée Grey's Anatomy, qui lui a valu de recevoir un Emmy Award en septembre 2007.
Le magazine Vanity Fair l'a classée comme « la blonde la plus sexy de l'année » 2007.
Alors qu'elle est âgée de dix-neuf ans, une tante envoie des photos d'elle à diverses agences de modèles, et Katherine est rapidement engagée en tant que mannequin, notamment pour des catalogues de vente par correspondance, puis dans une publicité télévisée pour les céréales Cheerios. Ses mensurations étaient de 1,75 m pour 58 kilos.