Né à Newark, dans le New Jersey, où son père exerce comme chirurgien-orthopédiste, Brian De Palma cultive très jeune une passion pour la physique, passion dont il décide alors de faire sa spécialité. Il entre à l'Université de Columbia pour achever sa formation, mais s'oriente bientôt vers le théâtre, puis le cinéma. En 1960, il réalise son premier court métrage, Icarus, suivi de 6601224, The Story of an IBM Card, et de Wotan's Wake, pour lequel il remporte plusieurs prix. Au cours de ses études au Sarah Lawrence College, De Palma aborde le long métrage avec Le_mariage , une comédie semi-improvisée qui marque les débuts à l'écran de Jill_Clayburgh et de Robert_De_Niro .