Native de Burbank (Californie), où elle a vu le jour, Rene Russo débute à l'âge de 16 ans comme mannequin pour l'agence Nina Blanchard, avant de rallier la plus prestigieuse agence Ford. En quelques années, tous les grands photographes travaillent avec elle, et sa plastique
irréprochable fleurit sur les couvertures des magazines les plus réputés, de "Vogue" à "Harper's Bazaar". Pourtant, il lui faut penser à sa reconversion. A 27 ans, elle fait donc ses début d'actrice, dans une série télévisée ("Sable", qui ne fera pas date), puis dans Les Indians, une comédie américaine signée David S. Ward, dans laquelle Wesley Snipes et Tom Berenger lui tiennent lieu de partenaires.
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