Né à Chicago, John C. Reilly suit ses premières études d'art dramatique à la Goodman School of Drama, puis poursuit son apprentissage dans deux théâtreslégendaires de Chicago : le Steppenwolf Theater, créé par John Malkovich, et l'Organic Theater, où il écrit et interprète la pièce à deux personnages "Walk the Boogie". On l'applaudit, au cours des années 80, dans diverses pièces telles que "Othello", "L'anniversaire" de Pinter ou encore "Peer Gynt". C'est en 1989 que le jeune comédien fait ses débuts devant la caméra, dans le rôle du vétéran du Viêt-nam un peu cinglé de Outrages.