Rufus Sewell est né à Twickenham, en Angleterre. En 1986, il entre à la London's Central School of Speech and Drama, dont il ressort diplômé trois ans plus tard. Il débute alors sur les scènes londoniennes dans des pièces comme "Making It Better", ou "Arcadia", qui lui vaudront,
respectivement, le Best Newcomer Award et une nomination à l'Oliver Award. En 1991, il débute au cinéma dans Twenty-One, face à Patsy Kensit.