Dermot Mulroney naît à Alexandria, dans l'Etat de Virginie. Il y passe son enfance pendant laquelle il apprend le violoncelle et le théâtre. Sa première pièce "Are Teachers Human ?", il la joue devant une assemblée de parents d'élèves attendris et c'est son premier succès. Après ses études secondaires, Dermot rentre à la Northwestern University d'où il ressort avec des diplômes en musique, théâtre et cinéma. Il tient son premier vrai rôle dans le téléfilm "Long Gone", et est immédiatement cité au titre de Meilleur acteur de second rôle lors des ACE Awards.