William Horatio Powell voit le jour à Pittsburgh en Pennsylvanie. Il commence sa carrière artistique en 1912 sur les scènes new-yorkaises. Les dix années suivantes, le jeune homme s'affirme sur les planches de Broadway comme l'un des acteurs les plus prometteurs de sa génération.

William Powell ne débute au cinéma qu'en 1922, aux côtés de John Barrymore, dans «Sherlock Holmes». En 1924, il signe avec la Paramount, un contrat de sept ans, pour laquelle il interprète plusieurs films de gangsters. Il joue en particulier, dans les deux dernières productions muettes de Josef von Sternberg, «La rafle» et «Le crépuscule de la gloire» en 1928.

Dans les années trente, William Powell devient la star de plusieurs comédies légères ou policières. Il triomphe en interprétant Philo Vance dans «Un meurtre au chenil» (1932) de Michael Curtiz, puis en 1934, il obtient une nomination aux Oscars pour «L'introuvable» de W.S. Van Dyke. Avec sa partenaire Myrna Loy, ils deviennent très populaires et joueront ensembles dans plusieurs autres productions. En 1936, il est nominé une seconde fois aux Academy Awards pour «Mon homme Godfrey» de Gregory La Cava. Notons pour l'anecdote qu'il y donne la réplique à Carole Lombard qui fut son épouse de 1931 à 1933. Cette même année 1936, dans «Une fine mouche», il partage l'affiche avec Jean Harlow qui est sa compagne à la ville (elle décédera l'année suivante). Toujours en 1936, il interprète Florenz Ziegfeld dans «Le grand Ziegfeld» de Robert Z. Leonard, entouré de Myrna Loy et de Luise Rainer.