Dans les années 1950, les agents Hellboy et Bobbie Jo Song du BPRD sont chargés de transporter par train une araignée surnaturelle toxique jusqu'à leur quartier général. Cependant, lorsqu'ils traversent les Appalaches , l'araignée grossit soudainement jusqu'à atteindre des proportions monstrueuses, forçant leur wagon à se renverser et l'araignée à s'échapper. Hellboy suppose que l'araignée a grandi à cause d'un mal qui hante la région, admettant qu'il l'a entendu l'appeler. Restés bloqués, Hellboy et Bobbie Jo errent jusqu'à ce qu'ils rencontrent Tom Ferrell, un habitant du coin qui est récemment revenu pour expier ses péchés passés.