Une nouvelle élève, Cady Heron se retrouve à côtoyer l'élite de la chaine alimentaire sociale, les filles populaires appelées "Les Plastiques", dirigées par leur queen Regina George et ses sous-fifres Gretchen et Karen. Mais quand Cady a un crush sur Aaron, elle ne réalise pas tout de suite qu’elle vient de commettre une grosse erreur, sa nouvelle bestie va rapidement se transformer en ennemie. Cady décide de renverser l’ordre établi avec l'aide de ses amis losers, Janis et Damian. Rester fidèle à soi même tout en se frayant un chemin dans la jungle impitoyable du lycée : tout un programme, vous avez 2 heures.