Au début du XXème siècle, dans un monde où l'alchimie est une activité extrêmement développée et respectée, deux frères, Edward et Alphonse Elric, tentent une technique secrète de transmutation humaine. L'expérience tourne cependant mal et Alphonse perd son corps tout entier tandis qu'Edward perd sa jambe gauche. Ce-dernier sacrifie alors son bras droit pour sauver l'âme de son frère en l'attachant à une armure de métal. Il reçoit ensuite des prothèses mécaniques appelées « automail » en remplacement de ses membres manquants. Une fois accepté parmi les alchimistes d'État, il reçoit le surnom de Fullmetal Alchemist (« l'alchimiste d'acier »), et part en quête de la légendaire pierre philosophale avec son frère afin de réparer leurs corps.