Dans le New York du xixe siècle, Fievel et sa famille s'efforcent de réaliser leur « rêve américain » jusqu'au jour où notre héros met la main sur une carte mystérieuse. Grâce à elle Fievel et ses amis vont découvrir le monde secret des souris indiennes, une découverte bien plus précieuse que tout l'or du monde !