Le Missionnaire marque le véritable retour du comique Jean-Marie Bigard sur grand écran neuf ans après L'Ame soeur, film qu'il avait lui-même mis en scène et dont il s'était donné l'un des rôles principaux. Entre-temps, Bigard avait fait quelques apparitions, notamment aux génériques de La Boîte et de And now... Ladies and Gentlemen.

Si Le Missionnaire est porté par l'un des comiquesles plus populaires de l'hexagone en la personne de Jean-Marie Bigard, le casting bénéficie également de la présence de David Strajmayster, également connu sous le pseudonyme Doudi. Celui-ci, qui trouve avec Le Missionnaire son premier rôle au cinéma, a rencontré un vif succès grace au programme court humoristique Samantha oups !, diffusé sur France 2, dont il est le créateur et l'acteur principal.

Jean-Marie Bigard raconte comment est venue l'idée du Missionnaire : "Philippe Giangreco, un copain de Ticky Holgado, lui avait fait part de l'idée qu'il avait eue en visitant un couvent : imaginer un malfrat qui prendrait la place d'un curé. Il avait dit à Ticky : "Bigard ferait cela très bien." Ticky Holgado me l'a donc présenté, et les choses se sont enchaînées jusqu'à ce que je propose le projet à Luc Besson. Et puisque le hasard n'existe pas, quand j'ai rencontré Luc Besson pour la première fois (à l'occasion d'une mise en scène pour Les Restos du Coeur), il m'a dit : "Je te verrais bien en curé" ! Nous nous en sommes souvenus au moment de parler du Missionnaire."