Deux amis d'enfance, approchant la quarantaine, décident de partir faire la route des vins dans la vallée de Santa Ynez, en Californie. L'un, Miles (Paul Giamatti), est un écrivain raté et dépressif qui vient de divorcer ; l'autre, Jack (Thomas Haden Church), acteur de séries hollywoodiennes, est à une semaine de son mariage avec une riche héritière.